Progresión de la ELA vinculada a un virus antiguo

Resumen: Los investigadores descubrieron un vínculo inesperado entre la progresión de la ELA y PEG10, una proteína tradicionalmente conocida por su papel en el desarrollo de la placenta. Se ha observado que la sobreabundancia de esta proteína en el tejido nervioso altera el comportamiento celular y contribuye a la ELA. El equipo ahora está estudiando las vías moleculares involucradas con el fin de inhibir esta proteína rebelde, lo que podría allanar el camino para nuevas terapias.

Hechos clave:

Fuente:universidad de colorado

Más de 5000 personas son diagnosticadas anualmente con ELA (esclerosis lateral amiotrófica), una enfermedad neurodegenerativa mortal que ataca las células nerviosas del cerebro y la médula espinal, lo que les quita gradualmente la capacidad de hablar, moverse, comer y respirar.

Hasta la fecha, solo existen unos pocos medicamentos para retardar moderadamente su progresión. No existe cura.

Pero los investigadores de CU Boulder han identificado un nuevo actor sorprendente en la enfermedad: una antigua proteína similar a un virus que es mejor conocida, paradójicamente, por su papel esencial en permitir el desarrollo de la placenta.

Los hallazgos fueron publicados recientemente en la revista eLife.

"Nuestro trabajo sugiere que cuando esta extraña proteína conocida como PEG10 está presente en altos niveles en el tejido nervioso, cambia el comportamiento celular de manera que contribuye a la ELA", dijo la autora principal Alexandra Whiteley, profesora asistente en el Departamento de Bioquímica.

El laboratorio de Whiteley ahora está trabajando para comprender las vías moleculares involucradas y encontrar una forma de inhibir la proteína rebelde.

"Todavía es pronto, pero la esperanza es que esto podría conducir potencialmente a una clase completamente nueva de terapias potenciales para llegar a la causa raíz de esta enfermedad".

La creciente investigación sugiere que aproximadamente la mitad del genoma humano está compuesto por fragmentos de ADN dejados por virus (conocidos como retrovirus) y parásitos similares a virus, conocidos como transposones, que infectaron a nuestros ancestros primates hace 30-50 millones de años. Algunos, como el VIH, son bien conocidos por su capacidad para infectar nuevas células y causar enfermedades.

Otros, como los lobos que han perdido sus colmillos, se han domesticado con el tiempo, perdiendo su capacidad de replicarse mientras continúan pasando de generación en generación, dando forma a la evolución y la salud humana.

PEG10, o Gen 10 expresado paternalmente, es uno de esos "retrotransposones domesticados". Los estudios muestran que probablemente desempeñó un papel clave al permitir que los mamíferos desarrollaran placentas, un paso crítico en la evolución humana.

Pero al igual que un Jekyll y Hyde viral, cuando es demasiado abundante en los lugares equivocados, también puede alimentar enfermedades, incluidos ciertos tipos de cáncer y otro trastorno neurológico raro llamado síndrome de Angelman, sugieren los estudios.

La investigación de Whiteley es la primera en vincular la proteína similar a un virus con la ELA, y muestra que PEG10 está presente en altos niveles en el tejido de la médula espinal de los pacientes con ELA, donde probablemente interfiere con la maquinaria que permite que las células cerebrales y nerviosas se comuniquen.

"Parece que la acumulación de PEG10 es un sello distintivo de la ELA", dijo Whiteley, quien ya obtuvo una patente para PEG10 como biomarcador, o forma de diagnosticar la enfermedad.

Whiteley no se propuso estudiar la ELA ni los virus antiguos.

En cambio, estudia cómo las células se deshacen de la proteína adicional, ya que demasiadas de las que normalmente son buenas se han relacionado con otras enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson.

Su laboratorio es uno de media docena en el mundo que estudia una clase de genes llamados ubiquilinas, que sirven para evitar que las proteínas problemáticas se acumulen en las células.

En 2011, un estudio vinculó una mutación en el gen de la ubiquilina-2 (UBQLN2) con algunos casos de ELA familiar, que representa aproximadamente el 10 % de los casos de ELA. El otro 90% son esporádicos, lo que significa que no se cree que se hereden.

Pero no está claro cómo el gen defectuoso podría alimentar la enfermedad mortal.

Utilizando técnicas de laboratorio y modelos animales, Whiteley y sus colegas de la Escuela de Medicina de Harvard primero se propusieron determinar qué proteínas se acumulan cuando el UBQLN2 falla y no logra frenar. Entre miles de posibles proteínas, PEG10 encabezó la lista.

Luego, Whiteley y sus colegas recolectaron el tejido espinal de pacientes fallecidos con ELA (proporcionado por la fundación de investigación médica Target ALS) y usaron análisis de proteínas, o proteómica, para ver si alguno parecía sobreexpresado.

Una vez más, entre más de 7000 proteínas posibles, PEG10 estuvo entre las cinco primeras.

En un experimento separado, el equipo descubrió que con los frenos de ubiquilina esencialmente rotos, la proteína PEG10 se acumula e interrumpe el desarrollo de los axones, los cables que transportan las señales eléctricas del cerebro al cuerpo.

PEG10 se sobreexpresó en el tejido de individuos con ELA tanto esporádica como familiar, encontró el estudio, lo que significa que la proteína similar a un virus puede desempeñar un papel clave en ambos.

"El hecho de que PEG10 probablemente contribuya a esta enfermedad significa que podemos tener un nuevo objetivo para tratar la ELA", dijo. "Para una enfermedad terrible en la que no existen terapias efectivas que prolonguen la vida útil más de un par de meses, eso podría ser enorme".

La investigación también podría conducir a una mejor comprensión de otras enfermedades que resultan de la acumulación de proteínas, así como a una visión más profunda de cómo los virus antiguos influyen en la salud.

En este caso, dijo Whiteley, el llamado virus "domesticado" podría estar levantando sus colmillos nuevamente.

"Domesticado es un término relativo, ya que estas actividades similares a las de los virus pueden ser un impulsor de la enfermedad neurodegenerativa", dijo. "Y en este caso, lo que es bueno para la placenta puede ser malo para el tejido neural".

Autor:lisa marshallFuente:universidad de coloradoContacto:Lisa Marshall – Universidad de ColoradoImagen:La imagen está acreditada a Neuroscience News.

Investigacion original: Acceso abierto. "UBQLN2 restringe el retrotransposón PEG10 domesticado para mantener la salud neuronal en la ELA" por Holly H Black et al. eLife

Abstracto

UBQLN2 restringe el retrotransposón PEG10 domesticado para mantener la salud neuronal en la ELA

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa mortal caracterizada por una disfunción y pérdida progresivas de las neuronas motoras. Una parte de los casos de ELA son causados ​​por la mutación del factor de transporte del proteasoma Ubiquilin 2 (UBQLN2), pero la vía molecular que conduce desde la disfunción del UBQLN2 hasta la enfermedad sigue sin estar clara.

Aquí, demostramos que UBQLN2 regula el retrotransposón gag-pol domesticado 'gen 10 expresado paternalmente (PEG10)' en células y tejidos humanos.

En las células, la proteína PEG10 gag-pol se escinde a sí misma en un mecanismo que recuerda al autoprocesamiento de retrotransposones para generar un fragmento de 'nucleocápside' liberado, que se localiza de forma única en el núcleo y cambia la expresión de genes implicados en la remodelación de axones. En el tejido de la médula espinal de pacientes con ELA, el gag-pol de PEG10 está elevado en comparación con los controles sanos.

Estos hallazgos implican la actividad similar al retrotransposón de PEG10 como un mecanismo que contribuye a la ELA a través de la regulación de la expresión génica y la restricción de PEG10 como una función principal de UBQLN2.

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